Enfermedades del mantenimiento ADN mitocondrial

U723 CIBERER. Grupo de Enfermedades Mitocondriales y Neurometabólicas. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12). Madrid.

«Estamos alcanzando avances significativos en el tratamiento de estas patologías en algunos enfermos mediante la administración de las piezas básicas del ADN» 

Dra. Cristina Domínguez González

En la imagen se representa la dependencia de los genes nucleares para la síntesis, reparación y mantenimiento del ADN mitocondrial. Un fallo a este nivel puede producir una disminución en la síntesis del ADNmt (disminución del número de copias del mismo) y/o la acumulación de errores durante el proceso. En ambos casos, el resultado es una disfunción grave de la cadena respiratoria mitocondrial.

La mitocondria es un compartimento de la célula muy peculiar, tiene ADN propio y se divide por su cuenta. Su ADN tiene sólo parte de las instrucciones para su construcción y funcionamiento, la otra parte está en el núcleo de la célula. Su función principal es producir energía mediante la cadena respiratoria mitocondrial, cuando esta cadena falla aparecen las patologías mitocondriales.

Algunos de estos fallos se deben a problemas en la reparación o síntesis del ADN contenido en las mitocondrias (ADNmt), donde se codifican proteínas integradas en la cadena respiratoria. Como consecuencia de estos errores disminuye el número de copias de ADNmt (depleción de ADNmt) y/o se acumulan alteraciones (mutaciones) en el mismo (lo que se conoce como deleciones múltiples de ADNmt).

Existen varios genes localizados en el núcleo celular cuya alteración produce un fallo en la síntesis o mantenimiento del ADN mitocondrial. Esta alteración puede deberse a defectos en la producción de los nucleótidos, que son las piezas que constituyen el ADN. Este mecanismo es el responsable de diversas enfermedades mitocondriales, que van desde cuadros infantiles muy graves con muerte en pocas semanas o meses, a enfermedades infantiles o de aparición en la edad adulta que pueden manifestarse con debilidad muscular progresiva, desnutrición, fallo respiratorio, falta de equilibrio y alteraciones visuales, entre otros problemas,

Recientemente se ha demostrado que suplementar con los precursores de los nucleótidos a un grupo de estos enfermos mejora significativamente sus síntomas y en consecuencia su pronóstico, esto puede ser el primer paso para el desarrollo de un tratamiento eficaz para al menos un subgrupo de enfermos mitocondriales. Este grupo de trastornos es un ejemplo de cómo el conocimiento de los mecanismos responsables de las enfermedades, a través de la investigación básica, puede llevar al desarrollo de tratamientos específicos o personalizados.