Defectos del sistema OXPHOS

U723 CIBERER. Grupo de Enfermedades Mitocondriales y Neurometabólicas. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12). Madrid.

«El sistema nervioso y el músculo esquelético son los tejidos más sensibles a las enfermedades del sistema OXPHOS por ser los que necesitan más energía»

Dr. Miguel Ángel Martín Casanueva

La mitocondria está delimitada por una doble membrana lipídica (gris), las proteínas codificadas en los genes del núcleo entran vía canales específicos (marrón) y el ADN mitocondrial (mtADN) codifica para otras proteínas y los ARN diversos necesarios para la producción de estas proteínas en el interior mitocondrial. Todo ello explica la heterogeneidad genética en patología mitocondrial. Modificado de Blazquez et al, eLS (DOI: 10.1002/9780470015902.a0025341)

En las mitocondrias se genera la mayor parte de la energía celular. Lo hace concretamente el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) que mediante una serie de complejos de proteínas que actúan en cadena acaba produciendo moléculas de ATP.

Las enfermedades mitocondriales debidas a defectos del sistema OXPHOS presentan gran variabilidad clínica y genética. Afectan desde recién nacidos a mayores de 65 años. Esto es debido en parte a: 1) su control genético dual, hay un genoma nuclear y un pequeño genoma mitocondrial, y 2) las peculiaridades del ADN mitocondrial que complican alcanzar un diagnóstico de certeza.

Cualquier órgano o tejido puede verse afectado, aunque el sistema nervioso y el músculo esquelético son los más sensibles por ser los que demandan más energía. La aparición de síntomas clínicos depende del grado de carga mutacional del ADN mitocondrial. Pensemos que en una célula hay un número variable de mitocondrias y dentro de una misma célula puede haber mitocondrias con el ADN mutado y otras no.

Clasificación:

- Deleciones (perdidas) de ADN mitocondrial: asociadas a tres síndromes de presentación esporádica: Síndrome de Pearson, S. Kearns-Sayre y oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO).

- Mutaciones puntuales del ADN mitocondrial: se trasmiten por línea materna o son esporádicas.  Afectan directamente a proteínas integrantes del sistema OXPHOS o a su biosíntesis. 

- Mutaciones del ADN nuclear: Se han descrito en numerosos genes implicados en diferentes procesos que afectan función OXPHOS directa o indirectamente asociados con manifestaciones clínicas muy diversas. Se transmiten de forma dominante, recesiva o ligada al sexo. El Síndrome de Leigh es una encefalopatía frecuente en niños con defectos en genes nucleares OXPHOS.